铜死亡发生的原因主要有三个：铜稳态失衡、线粒体代谢失衡、蛋白质毒性应激，这三种条件下都可以导致铜离子积累、铜死亡的发生，代谢组学或转录组学提示相关基因有改变的时候，都可以考虑是否有铜死亡表型的发生。

1. 铜稳态失衡

·细胞内铜超载：细胞内铜离子通过转运蛋白SLC31A1（CTR1）进入细胞，经ATP7A/B排出。当铜摄入过多（如铜离子载体作用异常）或排出障碍（如ATP7A/B排铜能力异常）时，胞内铜离子发生超载，直接触发铜死亡。

·铜离子载体作用：伊利司莫（Elesclomol, ES）、双硫仑（Disulfiram, DSF）等铜离子载体可结合细胞外Cu²⁺，将其主动运输至细胞内或线粒体，加速铜积累，诱导铜死亡发生。通常作为铜死亡阳性对照组出现方案中。

2.线粒体代谢途径

·铜死亡仅发生于依赖线粒体呼吸的细胞。而高代谢活性的细胞（如癌细胞）因线粒体呼吸旺盛，发生的概率更高，对铜离子敏感性显著高于其他糖酵解主导的细胞。

·铜离子过载导致线粒体功能障碍：Cu²⁺与TCA循环中脂酰化(lipoylated)修饰的酶（如DLAT、PDHA1）结合，诱导其异常寡聚化，形成不溶性沉淀；另一种情况下铜离子通过芬顿反应产生活性氧（ROS），破坏铁硫簇（Fe-S）蛋白稳定性，抑制电子传递链功能。

3. 线粒体蛋白质毒性应激

·脂酰化蛋白寡聚化和Fe-S簇蛋白丢失共同引发线粒体蛋白质毒性应激，最终导致细胞膜破裂、线粒体收缩和内质网损伤。

铜死亡的核心信号通路集中于铜离子转运、线粒体代谢、线粒体蛋白毒性应激，我们已将这些蛋白及其对应的功能机制整理在下表，大家在转录组或蛋白组或其他组学中涉及以下关键蛋白，可以往这方面进行联系：

铜死亡相关的疾病模型并不是很多，但是比较友好的是有我们最大病理类别-肿瘤模型，大部分科室均可联系到该病种。近期神经退行性病变在国自然申请标书中热度较高，有相关方向的老师也可加以考虑。

1. 疾病关联

·癌症：高代谢肿瘤（如非小细胞肺癌、乳腺癌）对铜死亡敏感；FDX1高表达与不良预后相关。

·神经退行性疾病：阿尔茨海默症中铜蓄积可诱发神经元铜死亡。

·威尔逊病(又称肝豆状核变性)：ATP7B突变导致肝铜蓄积，引发肝细胞铜死亡。

2. 激活通路或回复实验策略

·铜离子载体疗法：ES或DSF-Cu²⁺复合物可选择性杀伤肿瘤细胞。

·靶向FDX1/DLAT：抑制FDX1或敲除DLAT可增强癌细胞耐药性。

·联合免疫治疗：铜死亡诱导剂可增强PD-1抑制剂疗效，激活抗肿瘤免疫。

铜死亡是由铜稳态失衡→线粒体Cu⁺积累→脂酰化蛋白聚集→Fe-S簇降解→蛋白质毒性应激级联反应引发的独特细胞死亡方式。其核心通路蛋白FDX1、DLAT、LIAS等已成为癌症治疗的新靶点。自2022年发现以来，关注该领域的成果其实并不是，很多模型中还未有较深的涉及，该机制近两年也必然是机制研究的一个重点方向，有兴趣的老师可以先下手哦！