摘要：

放射免疫治疗中的远端效应（即照射区域外肿瘤消退现象）虽具治疗潜力但临床发生率极低，其机制尚未明晰。本研究通过体内全基因组CRISPR筛选，鉴定出分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）是调控远端效应的潜在基质因子。研究发现，SFRP2在未照射肿瘤中呈现癌症相关成纤维细胞（CAFs）特异性表达，并在放射免疫治疗干预后显著上调。特异性敲除CAFs中的Sfrp2基因可通过重塑血管-免疫微环境，促进CD8+ T细胞向未照射肿瘤的浸润，从而增强远端效应。体内谱系追踪显示，SFRP2的升高与放射免疫治疗驱动的周细胞谱系定向分化密切相关。血清蛋白质组学分析表明，受照射肿瘤分泌的血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）通过LRP1/p65信号轴，触发远隔肿瘤周细胞发生命运转变，分化为SFRP2高表达CAFs。药理学阻断SFRP2或PAI-1可显著增强人源化患者来源异种移植（PDX）模型中的远端效应。本研究表明，PAI-1诱导的SFRP2high CAFs是劫持远隔效应的关键基质调控因子，为提升放射免疫治疗效果提供了潜在治疗靶点。

研究背景：

放疗（RT）在多种癌症的临床治疗中仍具有关键作用，常被用于靶向局部或寡转移病灶。放疗还能通过刺激"远端效应"（一种针对未照射远处转移灶的肿瘤特异性免疫反应，可引发其消退）展现出更广泛的系统性抗肿瘤能力。此外，该特性可通过使原本对治疗无反应的肿瘤对传统药物疗法敏感，从而增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。尽管放疗联合免疫治疗（即放射免疫治疗）前景广阔，但远端效应在真实临床场景中发生率仍较低（0-34.3%）。

自Robin Moles于1953年首次提出该概念以来，学界已开展诸多尝试以增强远隔效应，包括：提高肿瘤免疫原性、增强肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的T细胞启动、对远隔肿瘤实施低剂量照射以及系统性激活抗肿瘤巨噬细胞等。然而，目前研究主要集中于假设验证层面，特定作用靶点仍未得到充分探索。此外，临床前研究成果向临床观察的转化仍存在显著障碍，这种转化存在不一致性，可能源于现有肿瘤模型无法精准模拟人体生物学特性。

本研究通过CRISPR全基因组编辑技术开展正向遗传筛选，系统解析了远端效应特异性遗传易感因素。研究发现，高表达分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2high）的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过重塑血管周围免疫抑制微环境主导远端效应，从而阻碍CD8+ T细胞向未照射肿瘤的浸润。更重要的是，受照射肿瘤释放的血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）经血液循环迁移至远端肿瘤部位，诱导周细胞-成纤维细胞转分化（PFT），进而生成SFRP2high CAFs。在人源化患者来源异种移植（PDX）模型中，阻断SFRP2信号级联反应可成功触发放射免疫治疗的远端效应。

研究成果：

1. 通过全基因组CRISPR筛选，发现SFRP2是调控CAFs活化的关键基因。SFRP2高癌相关成纤维细胞（CAFs）通过重塑血管周围免疫抑制微环境，抑制 CD8+ T细胞浸润，从而阻碍远端效应。